Al mapear la vía molecular entre PIN1 y el colesterol, los investigadores desarrollaron un régimen de tratamiento eficaz que detuvo en gran medida el crecimiento tumoral en su modelo de cáncer en ratones. La terapia consta de dos fármacos: un inhibidor de PIN1 llamado sulfopina, un fármaco experimental que aún no ha sido probado en humanos, y simvastatina, una estatina que ya se utiliza en humanos para reducir los niveles de colesterol y reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular.
Los resultados fueron publicados en la revista Cancer Discovery, de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer. «Estamos entusiasmados de ser los primeros en identificar el papel de PIN1 en el cáncer de vejiga y describir el mecanismo que utiliza para impulsar el crecimiento del tumor», afirmó el autor principal Tony Hunter, profesor de la Sociedad Estadounidense del Cáncer y presidente Renato Dulbecco Salk.
El cáncer de vejiga es uno de los tipos de cáncer más diagnosticados en el mundo y el cuarto más común entre los hombres. Representa una grave amenaza para la salud pública, ya que la mayoría de los casos implican un tratamiento costoso de por vida o una rápida progresión y mortalidad.
El laboratorio de Hunter descubrió PIN1 en 1996 como parte de su trabajo sobre la fosforilación, un proceso en el que las moléculas de fosfato se unen a las proteínas para cambiar su estructura y función. El laboratorio demostró que PIN1 es una enzima capaz de reconocer una proteína cuando se añade un fosfato al aminoácido serina mientras está al lado del aminoácido prolina. PIN1 luego cambia la forma de esa proteína.
Se sabe que la fosforilación de proteínas en residuos de serina cercanos a las prolinas es un importante mecanismo de señalización que controla la proliferación celular y la transformación maligna, y su desregulación es una causa de cánceres humanos. PIN1 puede apuntar a estas áreas fosforiladas e instigar cambios estructurales y funcionales en la proteína. Sin embargo, no está claro cómo contribuye esta actividad de PIN1 a la formación de tumores o con qué proteínas interactúa en las células de cáncer de vejiga.
SIN PIN1, LAS CÉLULAS DE LA VEJIGA CONTENÍAN MENOS COLESTEROL
En busca de respuestas, el equipo comparó células urinarias humanas normales con células cancerosas de vejiga, en placas de cultivo e implantadas en ratones. Primero, demostraron que la expresión de PIN1 era mayor en las células de cáncer de vejiga, particularmente en la capa de tejido especializado que recubre el interior del tracto urinario, llamado urotelio. A continuación, utilizaron tijeras genéticas para eliminar el gen PIN1 de las células cancerosas. Sin PIN1, observaron que se desarrollaban menos células cancerosas y que las que lo hacían migraban de manera menos agresiva dentro y fuera del urotelio.
Los investigadores volvieron a las células que carecían de PIN1 y comprobaron si otros procesos biológicos estaban alterados. Sorprendentemente, descubrieron que una de las vías más afectadas era la síntesis de colesterol, mediada por una proteína llamada SREBP2. Sin PIN1, las células de la vejiga contenían niveles mucho más bajos de colesterol.
«Las células cancerosas necesitan mucho colesterol para lograr su crecimiento excesivo característico. Nuestros hallazgos muestran que PIN1 juega un papel importante en la producción de colesterol, y su eliminación conduce a una reducción del colesterol y, por lo tanto, a un menor crecimiento tumoral incontrolado», dijo el primer autor Xue. Wang, investigador postdoctoral en el laboratorio de Hunter.
A través de una serie de experimentos, los investigadores confirmaron que PIN1 trabajaba con la proteína SREBP2 para estimular la producción de colesterol. Eliminar el PIN1 bloqueó el suministro de combustible al cáncer, pero restaurarlo revirtió los efectos anticancerígenos. Sin intervención, los niveles altos de PIN1 en el cáncer de vejiga promueven el crecimiento tumoral y la metástasis.
CÓMO DETENER PIN1
Para los investigadores, una respuesta obvia para desactivar PIN1 es inhibir la proteína misma, pero también creen que es posible inhibir una enzima en la vía del colesterol que estimula PIN1. Una clase de fármacos, las estatinas, ya se utiliza ampliamente para controlar los niveles de colesterol. Las estatinas actúan bloqueando una proteína en la vía de biosíntesis del colesterol llamada HMGCR.
La idea era atacar la vía del colesterol desde dos ángulos combinando simvastatina, una estatina ampliamente recetada, para bloquear HMGCR, y sulfopina para desactivar PIN1 y prevenir su activación de SREBP2, reduciendo así drásticamente la capacidad de las células cancerosas para producir colesterol.
Cuando los investigadores trataron ratones con tumores de cáncer de vejiga con el inhibidor de PIN1 sulfopina y el inhibidor de HMGCR simvastatina, descubrieron que la combinación suprimía la proliferación de células cancerosas y el crecimiento tumoral.
«Lo interesante de este hallazgo es que las estatinas ya se utilizan en humanos para prevenir enfermedades cardiovasculares, y nuestro trabajo sugiere la posibilidad de usarlas en combinación con otros medicamentos para tratar el cáncer de vejiga. Y más allá de eso, continuaremos estudiando si PIN1 desempeña un papel similar en otros tipos de cáncer, por lo que esperamos que nuestros hallazgos puedan mejorar la vida independientemente del tipo de cáncer», concluyó Hunter.